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Durante décadas, um misterioso órgão de dois lóbulos situado atrás do esterno foi ignorado pela maioria dos médicos, considerado um nódulo praticamente inútil para a maior parte da vida humana: o timo.
Os antigos gregos postulavam que esta protuberância de tecido poderia ser a sede da alma. No início da década de 1960, um prémio Nobel descartou-o como um mero cemitério de células, “um acidente evolutivo sem grande significado”. Hoje, os cientistas sabem que o timo desempenha um papel essencial na criação de um sistema imunitário funcional na infância, mas depois começa a encolher rapidamente para a obsolescência na puberdade.
Agora, uma série de pesquisas está transformando o timo de um pequeno ator em um potente regulador do envelhecimento e da saúde imunológica ao longo da vida.
Estudos destacam o papel crucial que pode desempenhar na longevidade, bem como na proteção contra o cancro, doenças autoimunes e risco cardiovascular. O trabalho despertou o interesse em encontrar maneiras de rejuvenescer o timo, retardar sua decomposição e compreender melhor sua função.
“Presumiu-se completamente que o timo se tornaria irrelevante”, disse Hugo Aerts, diretor do Programa de Inteligência Artificial em Medicina do Mass General Brigham. Em estudos publicados na Nature, Aerts e colegas descobriram que pessoas com um timo mais saudável tinham menos probabilidades de desenvolver cancro do pulmão ou de morrer de doença cardíaca – ou de qualquer outra causa. Eles também responderam melhor aos tratamentos de imunoterapia contra o câncer.
Permanecem questões-chave: Será o timo o motor destes melhores resultados de saúde ou um barómetro indirecto de uma melhor saúde geral? Por que a sua variação diminui entre pessoas diferentes, e isso pode ser retardado ou interrompido? E, talvez o mais fundamental, por que demorou tanto para reconsiderar o timo?
Um estudo de referência acidental
O estudo que lançou um novo foco sobre o timo começou por acaso.
Kameron Kooshesh, estudante de medicina do laboratório de David Scadden no Massachusetts General Hospital e no Harvard Stem Cell Institute, estava interessado em compreender o papel do timo numa população restrita – adultos que receberam transplantes de medula óssea. À medida que esses pacientes reconstroem as suas defesas imunitárias, os investigadores sabiam que o timo desempenha um papel tal como na infância.
Então, o covid desligou tudo. A equipe mudou para um experimento que poderia ser conduzido remotamente, ampliando a questão da pesquisa: o que os registros médicos de adultos que tiveram o timo removido cirurgicamente sugerem sobre sua saúde geral?
As descobertas surpreenderam a equipe. Nos cinco anos após a remoção do timo pelos cirurgiões, as pessoas tinham duas vezes mais probabilidade de morrer por qualquer causa do que um grupo semelhante de pessoas que haviam sido submetidas a uma cirurgia cardíaca ou torácica, mas ainda assim fizeram uma. Aqueles sem timo tinham duas vezes mais probabilidade de desenvolver câncer. Quando os pesquisadores limitaram a análise a pessoas que não apresentavam problemas imunológicos antes da cirurgia, aquelas que não tinham timo eram mais propensas a doenças autoimunes.
“Francamente, eu estava pensando que era mais uma forma de manter meu aluno ativo durante a cobiça e não achei que isso iria aparecer muito”, disse Scadden. “Todos nós ficamos impressionados. Isto tem um grande impacto, não apenas nas coisas que nos preocupavam… mas também na mortalidade por todas as causas.”
Os resultados foram publicados em 2023 no New England Journal of Medicine, juntamente com um artigo de perspectiva que o chamou de “pesquisa pioneira”.
Um órgão infantil
Nos anais da anatomia humana, o timo foi um território relativamente inexplorado durante grande parte da história médica. Os médicos muitas vezes o descrevem como o último órgão importante a ter sua função descoberta. Ele pode ser removido em um procedimento chamado “timectomia”, que pode ser feito por vários motivos, inclusive para obter melhor acesso ao coração. Pelo que se sabia, essas pessoas se saíram bem.
“Estes são sinais muito sutis. Não é como se tirássemos o coração (e) o paciente morresse”, disse Aerts.
Somente na década de 1960 é que os pesquisadores começaram a compreender o papel crucial que o timo desempenha durante a infância.
O timo educa as células imunológicas chamadas células T (o “T” é do timo), sobre como se defender contra vírus e outros patógenos e como evitar atacar tecidos saudáveis. As crianças que nascem sem ele sofrem graves problemas imunológicos e morrem sem transplante.
As células T “saem da medula óssea, vão para este órgão e, no início, têm esta escola – chamo-lhe jardim de infância ou pré-escola. As células proliferam e expandem-se extensivamente”, disse Andri Lemarquis, médico e cientista focado na restauração do timo no City of Hope, um centro de investigação e tratamento do cancro. “Aí eles vêm para a faculdade e são excluídos. Não queremos que nenhum deles ataque nosso próprio corpo.”
O timo é uma das principais razões pelas quais o nosso sistema imunitário não fica descontrolado e ataca as nossas próprias células, o que os imunologistas chamam de “autotolerância”.
Mas na adolescência, ele começa a se dissolver em tecido adiposo. Muitos médicos consideraram-no um órgão em grande parte vestigial para a maior parte da vida humana.
Reconsiderando e regenerando o timo
O novo foco no timo conecta-o a uma ampla gama de resultados de saúde.
A equipe de Aerts resolveu o problema usando IA para encontrar padrões em grandes bancos de dados de longo prazo usados para rastrear doenças cardiovasculares e câncer. Como parte dos exames de saúde, milhares de pessoas fizeram tomografias computadorizadas que revelaram o timo. Sua equipe usou IA para desenvolver uma pontuação geral de saúde do timo e, em seguida, procurou padrões nos registros de saúde que acompanharam essas pessoas ao longo dos anos.
Eles descobriram que um timo saudável previa boa saúde com base em um amplo conjunto de critérios. Num conjunto de dados, as pessoas com uma pontuação de saúde tímica mais elevada tinham menos probabilidades de morrer por qualquer causa nos 12 anos seguintes. Eles tinham menos probabilidade de desenvolver câncer de pulmão ou morrer de doença cardíaca.
Curiosamente, também descobriram que as pessoas com timos mais saudáveis eram mais propensas a responder aos medicamentos de imunoterapia contra o cancro, que estimulam o sistema imunitário a combater o cancro, mas não funcionam para muitos pacientes.
A nova pesquisa não pode dizer que o timo é a causa dos melhores resultados de saúde, mas gera novas pistas a serem exploradas.
Para alguns, o novo interesse já deveria ter acontecido há muito tempo.
“Finalmente, as pessoas perceberam que o timo é um órgão importante!” disse Paola Bonfanti, bióloga celular do Instituto Francis Crick e professora da University College London que ficou fascinada pelo paradoxo do timo: ele tem uma capacidade extraordinária de regeneração, mas é também um dos órgãos que envelhece mais rapidamente.
“Ele contém células-tronco iguais às da nossa pele, e fazemos uma nova pele a cada três semanas”, disse Bonfanti.
Bonfanti está trabalhando para construir um timo humano em laboratório. A longo prazo, ela espera que seja possível criar um timo a partir de um doador de órgãos, para ajudar as pessoas que recebem transplantes a tolerar o seu novo órgão sem tomar medicamentos anti-rejeição agressivos. Eles protegem o novo órgão de ser atacado pelo sistema imunológico, mas apresentam muitos efeitos colaterais.
Ela também está interessada em investigar se existem maneiras de retardar a deterioração natural do timo. Esse trabalho poderá ter muitas aplicações em doenças autoimunes, melhorando a resposta das pessoas às vacinas à medida que envelhecem ou melhorando a forma como as pessoas respondem às imunoterapias contra o cancro.
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