Tratamentos pioneiros de edição genética já estão em uso clínico, salvando vidas e aliviando a dor de doenças genéticas devastadoras. No entanto, o número crescente de pacientes que recebem estes tratamentos ainda corre o risco de transmitir as mutações causadoras da doença aos seus filhos.
O consenso científico – e a lei em 70 países – há muito que reconhece que é demasiado perigoso utilizar a poderosa técnica de edição da linha germinativa humana, o processo de manipulação do ADN do embrião humano para evitar doenças genéticas e impedir que sejam transmitidas de uma geração para a seguinte.
Uma nova investigação, no entanto, descobriu que agora é possível editar o ADN de embriões humanos com uma precisão sem precedentes, sugerindo que a edição da linha germinal humana poderá ser possível num futuro relativamente próximo. Os cientistas, no entanto, alertaram que ainda restam obstáculos significativos antes de chegarem ao ponto em que seja possível editar com segurança embriões humanos viáveis.
“Seis anos atrás, eu pensava que o uso da edição genética em embriões humanos era um fracasso”, disse Amanda Clark, professora de células moleculares e biologia do desenvolvimento na Universidade da Califórnia, em Los Angeles, e diretora do Centro de Ciência Reprodutiva, Saúde e Educação da UCLA.
“Este trabalho restaura a possibilidade de que a edição genética para fins terapêuticos possa ser possível com embriões de fertilização in vitro no futuro”, disse Clark, que não esteve envolvido na pesquisa, por e-mail.
A investigação laboratorial em embriões humanos, geralmente doados por pacientes de fertilização in vitro, permanece estritamente regulamentada na maioria dos países e normalmente só é permitida por um período de 14 dias após a criação do embrião. Também não está claro até que ponto as atitudes públicas apoiam os bebês geneticamente modificados; para além das questões de segurança médica, o cepticismo é em grande parte motivado por questões éticas em torno da utilização potencial desta tecnologia de ponta na criação dos chamados “bebés desenhados”, cujos genes são editados ou seleccionados intencionalmente para características desejáveis.
Afiando uma ferramenta romba
Katarina Harasimov realizando edição de base no laboratório Niakan do Loke Center for Trophoblast Research da Universidade de Cambridge. – Centro Loke para Pesquisa de Trofoblastos, Universidade de Cambridge
A técnica de edição genética conhecida como CRISPR-Cas9 é utilizada em laboratórios de todo o mundo e revolucionou a investigação científica, permitindo aos cientistas editar os genes de organismos vivos para biotecnologia e investigação médica. Em 2020, dois dos cientistas que conceberam a tecnologia para ganhar o Prémio Nobel da Química e, em 2023, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou as duas primeiras terapias genéticas para a doença falciforme, uma doença hereditária dos glóbulos vermelhos, debilitante e que encurta a vida, que afecta desproporcionalmente os afro-americanos.
Mas, em alguns aspectos, o CRISPR-Cas9 é uma ferramenta contundente. Quando a tecnologia edita o ADN, cria uma quebra de cadeia dupla no local alvo da hélice e, quando utilizada para modificar embriões humanos, vários estudos demonstraram que resulta em alterações grandes e involuntárias – possivelmente até na perda de um cromossoma inteiro.
O potencial para efeitos desconhecidos na saúde é uma das razões pelas quais a comunidade científica condenou o trabalho do investigador chinês He Jiankui quando revelou, em 2018, a existência de duas meninas que nasceram de embriões que ele disse ter modificado usando CRISPR-Cas9 para torná-las resistentes ao VIH. Ele recebeu uma sentença de três anos de prisão em 2019, mas já foi libertado. Ele não respondeu a um pedido de comentário.
Modificando uma única letra de DNA
Uma forma mais recente e precisa de CRISPR, conhecida como edição de base, pode alterar uma única letra (ou base) de DNA por vez.
A edição básica foi usada pela primeira vez em um ensaio clínico de 2022 para modificar as células imunológicas de uma adolescente do Reino Unido depois que os médicos esgotaram todas as outras opções para tratar sua forma de leucemia. Outras oito crianças e dois adultos passaram a receber o tratamento. E no ano passado, os médicos usaram a edição básica para tratar um bebê que nasceu com uma deficiência grave de CPS1, uma doença genética rara e perigosa.
Agora, dois novos estudos utilizaram a técnica para editar embriões humanos nos primeiros estágios de desenvolvimento, doados para fins de pesquisa por indivíduos submetidos a tratamento de fertilização in vitro. Ambas as equipes descobriram que a precisão da técnica reduziu a probabilidade de anomalias cromossômicas não intencionais.
Kathy Niakan, professora de fisiologia da reprodução e diretora do Centro Loke para Pesquisa de Trofoblastos da Universidade de Cambridge, e sua equipe usaram a técnica para entender melhor como funcionava um gene essencial no desenvolvimento do embrião humano. Eles descobriram que um gene chamado NANOG – nomeado em homenagem ao mítico céltico Tír na nÓg, ou terra dos sempre jovens – desempenha um papel fundamental na forma como as primeiras células embrionárias que finalmente se tornam o feto e a placenta são estabelecidas. O estudo foi publicado em 25 de junho na revista científica Nature.
No embrião normal (esquerda), as células coradas em magenta se tornarão a placenta, as células amarelas se tornarão o saco vitelino e as células azuis ciano se tornarão o epiblasto, que mais tarde formará o corpo. No embrião onde a edição de base foi usada para bloquear o gene NANOG (à direita), nenhuma célula ciano pode ser vista. – Katarina Harasimov et al./Loke Center for Trophoblast Research, Universidade de Cambridge
Niakan disse que a edição de base representou um avanço significativo em relação ao CRISPR-Cas9 convencional porque apresenta um risco muito menor de causar erros cromossômicos não intencionais. “A edição de bases pode alterar com precisão um único par de bases de nucleotídeos para outro em um genoma humano inteiro de cerca de 3 bilhões de pares de bases – isso é um feito incrível”, explicou ela.
Num estudo separado, Dietrich Egli, professor associado de biologia celular do desenvolvimento na Universidade de Columbia, utilizou a edição de base para inserir uma de duas mutações genéticas em óvulos recentemente fertilizados. Um deles tinha como alvo um gene conhecido como PCSK9, que regula o colesterol, e outro tinha como alvo o HBG, que codifica a forma fetal da hemoglobina, uma proteína que transporta oxigênio. Ele escolheu esses dois genes porque eram alvos bem estudados na edição de genes não hereditários. Egli disse que uma revista científica revisada por pares aceitou condicionalmente o estudo.
Embora ambos os estudos representem um passo em direção à edição genética hereditária, Egli disse que ainda está um longo caminho para ser usado em ambiente clínico. Embora a edição de base não pareça causar grandes danos cromossômicos, pelo menos duas desvantagens importantes permanecem.
Egli, Niakan e suas equipes descobriram que alguns dos embriões que editaram exibiram o que descreveram como “mosaicismo”, quando a edição pretendida não teve efeito em todas as células. Além disso, ambos encontraram alguns efeitos “fora do alvo”, nos quais genes não intencionais foram alterados. Isto representa um risco na edição de embriões humanos porque esse embrião dará origem a todas as células do corpo.
“Esta é uma longa escadaria com muitos degraus diferentes e talvez alguns patamares entre eles”, disse Egli. “Começamos de baixo e demos alguns passos nessa direção, mas acho que podemos analisar o progresso que foi feito e discutir os prós e os contras de ir mais longe.”
Imagens de uma base de embrião humano editada para bloquear o gene NANOG na primeira semana após a fertilização. – Oliver Bower et al./Loke Center for Trophoblast Research, Universidade de Cambridge
A edição do genoma em embriões humanos tem valor, permitindo aos cientistas compreender as regras que regem os primeiros estágios da vida humana, disse Helen O’Neill, professora associada de genética reprodutiva e molecular no Instituto de Saúde da Mulher, University College London. Ela não esteve envolvida em nenhum dos estudos.
“Isso pode nos ajudar a entender por que tantos embriões de fertilização in vitro não conseguem se desenvolver, parar, implantar ou progredir, apesar de parecerem morfologicamente aceitáveis”, disse O’Neill em comunicado.
“A longo prazo, pode ajudar-nos a pensar de forma mais clara e compassiva sobre um grupo muito pequeno de pacientes com doenças hereditárias graves para os quais os testes genéticos pré-implantacionais não são suficientes”.
O’Neill acrescentou que o debate em torno da edição de embriões é muitas vezes enquadrado como se o único ponto final possível fossem os bebés concebidos. “Esse enquadramento perde o valor científico e clínico real”, observou ela.
As preocupações em torno dos bebês projetados
Laurie Zoloth, professora de religião e ética na Universidade de Chicago, disse que a investigação activou mais uma vez o debate ético sobre a alteração de embriões humanos, observando que a edição de embriões é carregada de riscos e, excepto para utilização em investigação científica, deve, portanto, permanecer proibida por enquanto, apenas por razões de segurança. Ela observou que já existem maneiras de evitar ter bebês com anomalias genéticas – utilizando exames genéticos antes da concepção e durante a gravidez, e testando embriões antes da implantação durante a fertilização in vitro.
“O problema do mosaicismo não está resolvido; eles realmente não entendem os efeitos a longo prazo da intervenção; e não há como fazer um teste de gravidez sem, bem, uma gravidez real e um filho”, disse ela por e-mail.
Há também questões teológicas e filosóficas de longo alcance em torno de “projetar” bebês para terem características desejáveis, acrescentou ela.
“Isso é ainda mais profundo quando eles parecem estar projetando bebês que, em um futuro muito distante, teriam menor risco de problemas cardiovasculares que poderiam ser resolvidos por meio de escolhas de estilo de vida e, de qualquer maneira, poderiam ser completamente tratáveis com medicamentos nesse futuro hipotético”.
Embora possa ser defensável editar embriões para prevenir doenças como Tay-Sachs, um distúrbio neurológico fatal que ataca nos primeiros meses de vida, ela disse que provavelmente haveria “deslizamentos entre o tratamento e o melhoramento”, uma situação que poderia levar ao que Zoloth chamou de “problema de Gattaca”, em homenagem ao filme de 1997, que imagina uma sociedade obcecada e ditada pela perfeição genética.
“Será que este caminho nos levará a um futuro ainda mais injusto e injusto, com os filhos dos mais ricos bem cuidados e os filhos dos pobres sem recursos, incapazes de competir numa democracia”, disse ela.
“É surpreendente que, por um lado, possamos ter a capacidade de gastar tantos recursos e atenção na alteração do código genético de um embrião para o alinhar precisamente com o que consideramos normal ou óptimo, quando não conseguimos descobrir como proporcionar escolas primárias limpas, seguras e envolventes para crianças com professores bem pagos assim que nascem”, acrescentou Zoloth, observando que o conhecimento de como a genética humana afecta as características físicas e o comportamento ainda é muito limitado.
Um inquérito recentemente divulgado sobre as atitudes do público em relação à investigação em embriões humanos em quatro países indicou que a maioria dos entrevistados no Reino Unido, nos Países Baixos e em Espanha apoiava a utilização da edição do genoma em embriões que ajudaria a estabelecer uma gravidez, eliminando uma condição grave ou potencialmente fatal. No entanto, na Itália esse número foi de 46%.
Zoloth observou que, embora os bioeticistas tenham o dever de refletir e levantar questões, proibir a ciência também tem os seus riscos.
“Não queremos proibir a investigação”, disse ela. “É por isso que estabelecer barreiras para a nova ciência é importante e protege tanto a investigação como a sociedade.”
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