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Uma equipe de pesquisa sob a liderança da Virginia Commonwealth University obteve novas idéias sobre os mecanismos moleculares que causam transtorno de uso de cocaína e identificam uma estratégia terapêutica potencial para inibir o efeito viciante da droga.
Ao ajustar um componente específico que ajuda a controlar os níveis de dopamina do cérebro, os pesquisadores foram capazes de bloquear o processo biológico que aprimora os comportamentos de busca de cocaína. Seus resultados pré -clínicos, publicados no Journal of Neuroscience, foram capazes de abrir novas maneiras de desenvolver um medicamento para ajudar as pessoas a superar o abuso de cocaína.
Drogas estimulantes, como cocaína e metanfetamina, estão envolvidas em cerca de metade de todos os casos de overdose nos Estados Unidos, sendo tomados por conta própria ou em combinação com opióides. Embora várias terapêuticas estejam disponíveis para outras formas de distúrbios do uso de drogas, como abuso de opióides e álcool, atualmente não há medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration para tratar o abuso estimulante de drogas.
“Ainda temos lacunas no entendimento da neurobiologia para doenças de uso de cocaína, e não há nada no oleoduto quando se trata de ter uma terapêutica para esse distúrbio”, disse Lankupalle Jayanthi, Ph.D., Professor Associado do Departamento de Farmacologia e Toxicologia da Escola de Medicina da VCU. Ela liderou o novo estudo com Sammiga Ramamoorthy, Ph.D., Professora do Departamento de Farmacologia e Toxicologia.
Embora esse trabalho ainda esteja em seus estágios iniciais, os pesquisadores são incentivados pelo progresso que sua equipe fez para entender os mecanismos moleculares que impulsionam o abuso de cocaína.
“É mais importante do que nunca que continuemos investigando por que as pessoas se tornam viciadas em cocaína e como podemos ajudá -las através da medicação”, disse Ramamoorthy.
Manuseio de distúrbios batismáticos
Jayanthi e Ramamoorthy estudaram os efeitos da cocaína no cérebro há mais de 25 anos na esperança de identificar estratégias farmacêuticas para ajudar as pessoas a superar o uso de substâncias. Eles analisam especificamente como a cocaína afeta os níveis de dopamina do cérebro.
A dopamina é um neurotransmissor que desempenha um papel crítico no sistema de recompensa do cérebro, a rede neural responsável pelo prazer e aos comportamentos de reforço. Quando uma pessoa participa de uma atividade satisfatória, a dopamina é liberada das células nervosas. Em seguida, esses neurotransmissores desencadeiam uma cascata de reações moleculares no cérebro que melhora o humor e a motivação.
Estimulantes como cocaína cortam o sistema de recompensa do cérebro. Para começar, a droga pede uma unha nos níveis de dopamina e causa sentimentos de euforia e emoção a curto prazo. No entanto, o uso crônico são os níveis extracelulares de dopamina ao longo do tempo, levando à insatisfação, ansiedade e falta de motivação. Consequentemente, os usuários geralmente buscam mais cocaína ou outro abuso de drogas para constituir essa deficiência de dopamina, e é por isso que esse medicamento é muito viciante.
A cocaína drena os níveis de dopamina visando duas proteínas trabalhando juntas. Os receptores tapidos -opióides regulam quanta dopamina é liberada pelas células nervosas do cérebro. Se a quantidade for alta o suficiente, os receptores ativam os transportadores de dopamina, que atuam como vácuo molecular e sugam a dopamina nas células nervosas e baseiam o sistema para a próxima liberação.
A cocaína interfere nesse equilíbrio. O uso de cocaína aumenta os níveis de um peptídeo chamado dinorfina, que se liga aos receptores kappa -opióides e os torna mais sensíveis aos níveis de dopamina. Esse processo inicia uma reação em cadeia que faz com que os transportadores batismais trabalhem em exagero. Como a dopamina é absorvida a uma taxa mais alta, os tipos de atividades cotidianas que geralmente desencadeiam um reforço de dopamina não têm mais o mesmo efeito. Em vez disso, eles promovem emoções negativas, incluindo experiências aversivas e disfóricas, e podem levar ao aumento da ingestão e recaída dos medicamentos.
Os pesquisadores tentaram desenvolver medicamentos que impedem o uso de cocaína nesse sistema, mas ainda não foi sucesso em obter ensaios clínicos anteriores devido a efeitos colaterais negativos.
“O desafio é que devemos desenvolver uma terapêutica que iniba os efeitos a jusante do uso de cocaína sem perturbar as funções normais das proteínas”, disse Ramamoorthy.
Um novo caminho para quebrar a bicicleta
Ao obter insights moleculares sobre como os receptores de kappa -opióides e os transportadores de dopamina interagem, a equipe de Jayanthi e Ramamoorthy descobriram uma possível estratégia terapêutica para reduzir o impacto da cocaína nos níveis de dopamina, o que pode minimizar os efeitos viciantes dos estímulos.
Seus estudos anteriores fizeram duas descobertas importantes. Uma foi que os receptores kappa -opioides ativam os transportadores de dopamina – e desencadeiam sua função de vácuo – através de um processo chamado fosforilação, onde um grupo de fosfato é adicionado à estrutura molecular do transportador. O segundo foi o local específico onde os transportadores batismais são fosforadores, que revelaram que o grupo fosfato está ligado a um aminoácido chamado Treonin-53.
A equipe de Jayanthi e Ramamoorthy considerou que, se eles pudessem controlar o nível de fosforilação da treonina-53 que ocorreu para transportadores de dopamina, podem impedir que as proteínas trabalhem em exagero e, consequentemente, evitem alguns dos efeitos negativos e viciantes da cocaína.
Para testar essa teoria, o grupo de pesquisa desenvolveu um modelo de mouse com transportadores de dopamina um pouco modificados. A mudança mais importante foi substituir a treonina-53 por outro aminoácido chamado alanina, que não pode se ligar a grupos fosfato.
“Ao fazer essa pequena mudança, o transportador de dopamina modificado não pode ser fosforilado na Treonin-53”, disse Jayanthi.
Os pesquisadores então realizaram vários testes para avaliar se o bloqueio da fosforilação da treonina-53 em transportadores de dopamina acabaria interfere nos mecanismos moleculares que levam aos efeitos negativos do uso de cocaína.
Quando injetados com um medicamento que ativa os receptores kappa-opióides, camundongos com transportadores de dopamina normais apresentaram maior fosforilação no local da treonina-53 e aumento da atividade da transportadora. Os camundongos também mostraram aumento da aversividade e comportamento de busca de recompensa, que são efeitos colaterais típicos do uso de medicamentos que ativam os receptores kappa-opióides.
Por outro lado, os ratos com os transportadores de dopamina modificados não mostraram atividade melhorada da transportadora e não sofreram efeitos colaterais comportamentais. Os pesquisadores acreditam que a fosforilação específica da terapêutica destinada a este local pode reduzir os efeitos viciantes da cocaína.
Desenvolver um medicamento
Jayanthi, Ramamoorthy e seus colegas agora estão desenvolvendo um medicamento à base de mRNA, também conhecido como minigo, que produz peptídeos cuja estrutura corresponde ao local da fosforilação da treonina-53 em transportadores de dopamina.
Como os peptídeos têm a mesma localização de fosfato, os receptores kappa-opióides podem se concentrar nesses peptídeos e aliviar uma certa pressão dos transportadores de dopamina. Isso, por sua vez, impediria os transportadores de dopamina de trabalhar em exagero e esgotar os níveis de dopamina extracelular.
“Se você realmente quer entender algo, precisa saber sua causa raiz”, disse Jayanthi. “A ligação de cocaína aos transportadores de dopamina é a causa raiz dos efeitos do comportamento da cocaína”.
Ramamoorthy acrescentou: “Esperamos que nosso progresso quando se trata de entender as causas do distúrbio do uso de cocaína nos leva a mais perto de tornar a terapêutica uma realidade para os que estão em recuperação”.
Ele e seus colegas aplicam suas idéias moleculares sobre outras condições relacionadas à dopamina, como TDAH, esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno do espectro do autismo. Em outro estudo pré -clínico, publicado na Psiquiatria Molecular, o pesquisador da VCU investigou e colaboradores da Universidade Atlântica da Flórida, como se concentrar nos receptores kappa -opióides e nos esportistas batismos pode potencialmente corrigir níveis batismais para esses distúrbios.
Mais informações:
Ragu Varman Durairaj et al., Treonina-53-fosforilação do transportador de dopamina determina a supressão de locomotivas mediadas pelo receptor K-opióides, aversão e a recompensa de cocaína, Journal of Neuroscience (2025). Doi: 10.1523/jneurosci.0171-25.2025
Fornecido pela Virginia Commonwealth University
Citar: O estudo identifica potencial estratégia terapêutica para o tratamento do distúrbio do uso de cocaína (2025, 11 de agosto) 11 de agosto de 2025 de https://medicalxpress.com/news/2025-08-potencial-therapeutic-caine-caine-disord.html
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