Crédito: Pixabay/CC0 Domínio Público
Uma nova pesquisa liderada pela Faculdade de Medicina da Universidade de Minnesota demonstra que moléculas que atuam como “amortecedores moleculares” e “colas moleculares” podem religar a sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCR), transformando os receptores mais ocupados da célula em ferramentas de precisão – abrindo a porta para uma nova geração de medicamentos mais seguros e inteligentes. As descobertas foram publicadas hoje na Nature.
Cerca de um terço de todos os medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration tem como alvo a família GPCR. Embora sejam a maior família de alvos de medicamentos bem sucedidos, os cientistas reconhecem que estes receptores ainda possuem um potencial inexplorado como alvos para novos tratamentos. Esses receptores podem ativar uma infinidade de vias de sinalização a jusante de 16 proteínas G diferentes, resultando em diferentes efeitos celulares e fisiológicos. Algumas destas vias podem ser terapeuticamente úteis, enquanto outras conduzem a efeitos secundários indesejados, limitando o potencial de desenvolvimento terapêutico.
“A capacidade de projetar medicamentos que produzam apenas resultados de sinalização selecionados pode produzir medicamentos mais seguros e eficazes. Até agora, não era óbvio como fazer isso”, disse Lauren Slosky, Ph.D., professora assistente da Faculdade de Medicina da Universidade de Minnesota e autora sênior e correspondente do estudo.
Neste estudo, a equipe de pesquisa, incluindo químicos do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), descreve uma estratégia para projetar compostos que ativam seletivamente um subconjunto das vias normais de sinalização do receptor. Quase todos os outros medicamentos baseados em GPCR têm como alvo o receptor de fora da célula. Esses novos compostos ligam-se a um local anteriormente não medicamentoso no interior da célula. Aqui, eles interagem diretamente com parceiros de sinalização.
No seu estudo do receptor 1 da neurotensina, um tipo de GPCR, a equipa de investigação descobriu que os compostos que se ligam a este local receptor intracelular podem actuar como colas moleculares – promovendo interacções com alguns parceiros de sinalização – e como amortecedores moleculares, impedindo interacções com outros parceiros de sinalização.
“A maioria das drogas ‘aumenta’ ou ‘reduz’ toda a sinalização de um receptor de maneira uniforme”, disse o Dr. Slosky. “Além do ‘controle de volume’, esses novos compostos alteram a mensagem recebida pela célula”.
Usando modelagem, eles projetaram novos compostos com diversos perfis de sinalização, levando a diferentes efeitos biológicos.
“Controlamos quais vias de sinalização foram ativadas e quais foram desativadas, alterando a estrutura química do composto”, disse Steven Olson, Ph.D., diretor executivo de Química Medicinal da SBP e coautor do estudo. “Mais importante ainda, essas mudanças eram previsíveis e podem ser usadas por químicos medicinais para projetar racionalmente novos medicamentos.”
Para o receptor 1 da neurotensina, o objetivo final é descobrir tratamentos para dor crônica e dependência que minimizem os efeitos colaterais. Como este sítio intracelular é comum à superfamília GPCR, esta estratégia é provavelmente transferível para muitos receptores e pode levar a novos tratamentos para uma ampla gama de doenças.
Mais informações:
Madelyn N. Moore et al, Projetando moduladores alostéricos para alterar a seletividade do subtipo da proteína GPCR G, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09643-2
Fornecido pela Faculdade de Medicina da Universidade de Minnesota
Citação: ‘Colas moleculares’ e ‘pára-choques’ oferecem uma nova esperança para medicamentos de precisão (2025, 2 de novembro) recuperado em 2 de novembro de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-11-molecular-bumpers-precision-medicines.html
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