O DNA, que possui uma estrutura de hélice dupla, pode ter muitas mutações e variações genéticas. Crédito: NIH
Os pesquisadores identificaram como as variações em um gene chamado trio podem afetar as funções cerebrais e resultar em doenças distintas de desenvolvimento de neuradas. O estudo, publicado na revista ELIFE, pode abrir caminho para o desenvolvimento terapêutico futuro.
O trio codifica um grupo diversificado de proteínas que controlam a função e a estrutura do citoesqueleto – a posição interna de uma célula. Variantes prejudiciais raras nesse gene foram identificadas em indivíduos com deficiência intelectual, transtorno do espectro do autismo, esquizofrenia e distúrbios relacionados. No entanto, os mecanismos subjacentes às associações ainda não são entendidos.
“É realmente extraordinário que diferentes variantes nesse gene único possam ter efeitos dramaticamente diferentes no desenvolvimento e função do cérebro”, diz Anthony Koleskeke, Ph.D., professor de alferes de biofísica e bioquímica molecular na Escola de Medicina de Yale (YSM) e os autores mais antigos do estudo.
Para entender melhor o impacto desses genes, Koleske e sua equipe investigaram como três variantes do trio – K1431M, vistas em indivíduos com transtorno do espectro do autismo, K1918X na esquizofrenia e M2145T encontrados em um indivíduo com tamanhos de cérebro afetados – afetados por distúrbios bipolares, comportamento e atividade neuronal.
Triovariantes têm efeitos distintos no cérebro e no comportamento
Pacientes com algumas mutações de trio não apenas mostram efeitos de desenvolvimento de neurout, como autismo e incapacidade intelectual, mas suas principais circunstâncias também tendem a ser menos do que típicas, explica Amanda Jeng, um MD-PH.D. Candidato no YSM e co-primeiro autor do estudo. “Queríamos ver se era o caso de ratos também”, diz ela.
Os pesquisadores criaram camundongos femininos e masculinos com três variantes diferentes de trio com camundongos que tinham a versão típica do gene. Essa criação cruzada deu aos filhos que tinham duas versões diferentes do gene – uma de cada pai – que imita o que acontece em humanos.
Assim como as pessoas com variantes em uma cópia do Triogen, os pesquisadores descobriram que os ratos com K1431M (autismo-refrigerado) e K1918X (variantes associados a esquizofreni) tinham cérebros menores que camundongos típicos ou com M2145T (Bipolar-Disord-Astocked).
Além disso, em uma atribuição comportamental motora, os camundongos K1431M e K1918X foram coordenados menores e lutaram mais com o movimento em comparação com camundongos M2145T e camundongos típicos. Enquanto os ratos M2145T pareciam não ter deficiência significativa do motor, os pesquisadores encontraram uma interrupção na maneira como seus neurônios receberam e processou informações.
Curiosamente, também parecia uma diferença entre camundongos femininos e masculinos quando se tratava de comportamento social. Por exemplo, em comparação com seus colegas, os camundongos K1431M femininos mostraram um aumento no sinal de ansiedade quando encontraram camundongos que não haviam encontrado anteriormente.
Ao mesmo tempo, o M2145T realizou camundongos femininos piores do que seus colegas masculinos em tarefas de reconhecimento de objetos, que medem a memória e a capacidade de aprendizado.
Essas mudanças de comportamento distintas não haviam sido relatadas anteriormente e mostram a importância de ter modelos VIVO semelhantes às variações genéticas em humanos. “Sem ele, você pode perder coisas importantes que acontecem no organismo real versus nas linhas celulares”, diz Jeng.
As variantes de gend mudam a comunicação entre os neurônios
Quando os neurônios se comunicam, uma célula libera sinais químicos que viajam e se ligam aos receptores na outra célula. Muitos estudos sobre comunicação celular se concentram na parte receptora desta troca de sinais, diz o co-primeiro autor Yevheniia Ishchenko, Ph.D., pesquisador associado do YSM especializado em eletrofisiologia.
“Mas quando você olha para essas três variantes diferentes, o que as separa é realmente déficit por parte do neurônio que libera esses neuroquímicos, não apenas a parte que os recebe”, diz ela. Ishchenko suspeita que os efeitos combinados distintos desses déficits levam à diversidade de fenótipos comportamentais.
O trio afeta a atividade de uma molécula de sinal chamada RAC 1, que está envolvida em vários eventos celulares, incluindo organização citoesquelética e aspectos da comunicação celular.
O trabalho mais recente de outros pesquisadores mostrou que a atividade no caminho do sinal RAC1 pode controlar a liberação do glutamato neuroquímico. Ishchenko descobriu que isso também era verdade para a variante K1431M neste estudo.
Curiosamente, a atividade Rac1 em camundongos com cérebros variantes de K1431M aumentou; Isso não diminuiu porque estudos bioquímicos anteriores sugeriram que deveria fazer. Isso novamente destaca a importância dos modelos in vivo, diz Ishchenko.
Este resultado inesperado levantou uma questão: reduzir a atividade de glutamato de atividade Rac1 pode reduzir a liberação de glutamato?
Para testar isso, Ishchenko tratou o tecido cerebral que tinha variante K1431M com um composto que inibe o RAC1. O inibidor restaurou a capacidade das células de liberar glutamato. “Isso é algo que no futuro pode se traduzir em um possível resgate ou estratégia terapêutica”, diz Ishchenko.
O estudo mostra que o estudo da variação no triiogênio in vivo pode ajudar os pesquisadores a revelar quais eventos bioquímicos mudam nesses distúrbios e estão procurando intervenções específicas para distúrbios adequadas, diz Ishchenko.
A próxima pergunta é: “Podemos salvar algumas das mudanças comportamentais associadas a essas variantes normalizando a sinalização RAC1?” Ela pergunta. “Estamos olhando para isso agora.”
Mais informações:
Yevheniia Ishchenko et al., Heterozigosidade para o desenvolvimento de neuruts -Trioters associados a déficits distintos em comportamento, desenvolvimento neuronal e transmissão sináptica em camundongos, eLife (2025). Doi: 10.7554/eLife.103620.2
Informações do diário:
ELIFE é fornecido pela Yale School of Medicine
Citar: Compreendendo um papel de genes em vários distúrbios de desenvolvimento de neurut (2025, 26 de maio), 26 de maio de 2025 de https://medicalxpress.com/news/2025-05-en-rurole- neurodevelmental-disorders.html
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