O DNA, que possui uma estrutura de hélice dupla, pode ter muitas mutações e variações genéticas. Crédito: NIH
Pequenas bolhas de gordura que usam terapia genética repararam com sucesso o DNA nos pulmões e fígado de animais com deficiência de antitripsina alfa-1-um salto promissor contra o tratamento de pessoas com essa rara doença hereditária.
Em um artigo publicado na revista Nature Biotechnology, os pesquisadores introduziram o Southwestern Medical Center Lipid -Noparticles – esferas mortais e gordas geralmente 100.000 vezes menos que a espessura de um artigo – que busca e entra nos pulmões e nas células do fígado. Isso é importante porque as nanopartículas lipídicas tendem a se reunir naturalmente no fígado versus outros órgãos e tecidos.
Em camundongos geneticamente construídos com uma mutação que causa deficiência de antitripsina alfa-1, essas nanopartículas seletivas de lipídios forneceram uma carga útil de terapia genética curativa, que corrigiu cerca de 40% das células hepáticas e 10% das células pulmonares afetadas pela doença. Isso também reduziu os níveis de uma proteína anormal associada à condição genética em mais de 80%.
“(Os pesquisadores) obtêm resultados que não receberam antes”, o Dr. Terence Fleet, Pediatric Pulmonologist e reitor da Universidade de Massachusetts, a Escola de Medicina de Chan, que não estava envolvida no estudo. “Parece muito bom para mim.”
Uma nova estratégia
A deficiência de antitripsina alfa-1 é um distúrbio genético que danifica os pulmões, fígado ou às vezes ambos. Cerca de 80.000 a 100.000 pessoas nos Estados Unidos têm, tudo por causa de mutações no gene Serpina1.
Esse gene normalmente produz a antitripsina alfa-1, uma proteína produzida no fígado que viaja pelo sangue até os pulmões para protegê-los da neutrofilastase, uma enzima liberada durante a inflamação e a infecção. Mas quando a proteína está ausente ou mal formada por uma mutação serpina1, o que faz com que ela se agrupe no fígado, em vez de alcançar os pulmões, os neutrófilos elastas são selvagens e começam a se alimentar em tecidos pulmonares saudáveis.
Tratamentos como terapia de reforço, que aumentam os níveis de proteína com plasma de doadores saudáveis, podem facilitar os sintomas, mas não há cura para a deficiência de antitripsina alfa-1. Hoje, os pesquisadores estão procurando terapia genética como uma nova estratégia promissora.
É aqui que entra as nanopartículas lipídicas. Esses sucessores modernos dos lipossomas descobertos na década de 1960 podem ser carregados com quase qualquer tipo de carga, desde vacinas (como tiro de covid-19) a medicamentos quimioterápicos e antibióticos. Mas quando se trata de terapias genéticas, um dos maiores desafios é controlar nanopartículas lipídicas para as células certas que precisam ser reparadas.
O fígado-isso consegue fazer, quebrar e armazenar o listamento de gordura, muitas vezes essas partículas obesas, que obviamente gravitam no órgão esponjoso e marrom avermelhado e absorvidas por suas células, conhecidas como hepatócitos.
Descobrir como criar uma nanopartícula lipídica que pode voltar para casa em outros órgãos e tecidos é um quebra -cabeça Daniel Siegwart, professor de tecnologia biomédica da UTSW, está tentando resolver desde que chegou a Dallas há mais de uma década atrás do Instituto de Tecnologia de Massachusetts.
“Quando entrei (UTSW) em 2012, escrevi os cinco melhores desafios da minha área em um quadro branco”, disse Siegwart, que liderou o estudo. “Um desses problemas foi que todas as nanopartículas se reúnem no fígado. É bom para a doença hepática, mas impedirá as terapias para todo o resto”.
Trava e chave
As nanopartículas lipídicas têm peças moleculares especiais em suas superfícies que bloqueiam estruturas de correspondência em uma célula, como uma chave girada em uma trava. Quando eles se conectam, a célula puxa a nanopartícula para dentro.
Siegwart e seus colegas que se acredita mudarem de peças moleculares para se encaixar em um órgão ou célula específico seria a solução para as nanopartículas que abraçam o fígado. Durante vários anos de experimentos, eles chegaram a uma receita para nanopartículas lipídicas que poderiam atingir órgãos seletivos.
As nanopartículas lipídicas, disse Siegwart, geralmente são feitas de quatro lipídios. Um é um aminolipídeo ionizável que agarra a carga genética e a libera dentro das células. Outro é o colesterol. Um terceiro é um fosfolipídeo, emprestado desde os primeiros dias dos lipossomas. E o quarto é um lipídio de polietileno glicol, que ajuda a manter as partículas estáveis e melhora a maneira como elas viajam pelo corpo. A relação entre esses componentes afeta o tamanho, a forma, a carga e a estabilidade da partícula.
Juntos, as nanopartículas feitas por esses quatro lipídios ainda estavam no fígado. Mas os pesquisadores descobriram se eles adicionam um quinto lipídio-serigerantes chama Dori (seu nome químico real é um bocado de 74 sinais)-ele faria uma linha para os pulmões e completamente além do fígado, disse ele.
Para testar o quão bem essas nanopartículas lipídicas seletivas direcionadas a órgãos funcionaram no caso de deficiência de antitripsina alfa-1, Siegwart e seus colegas carregaram os minúsculos correios gordurosos com um editor base que corresponde a processadores químicos de texto, fixando erros de digitação no código genético.
Camundongos jovens geneticamente projetados para ter deficiência de antitripsina alfa-1 injetada com nanopartículas lipídicas orientadas para o fígado e pulmonar. Depois de algumas semanas, Siegwart e seus colegas examinaram o fígado e os pulmões dos ratos e descobriram que foi corrigido cerca de 40% de suas células hepáticas, bem como 10% de suas células pulmonares, especialmente aquelas reparando os pulmões e produz um lubrificante chamado superfície ativa.
“Descobrimos que o nível de correção levou a 80% de restauração do fígado normal e cerca de 90% de restauração dos pulmões”, disse Siegwart.
Colocação de planos futuros
O estudo ocorre quando o terapeuta de radiação de biotecnologia com sede em Boston anunciou dados iniciais em março por um ensaio clínico em um estágio inicial para sua terapia de deficiência de deficiência de pice antitrica alfa-1.
Essa terapia genética é chamada RYRA-302 e é destinada à genermutação Serpina1 no fígado e a corrige para que o órgão possa produzir antitripsina alfa-1 corretamente dobrada, em vez de malformadas, alfa-1.
“A teoria deles é que isso é tudo o que você precisa para tratar o fígado e o pulmão (na deficiência de antitripsina alfa-1)”, disse da UMass Chan Medical School. “Há também uma evidência acumulada … que qualquer elemento da doença pulmonar ocorre porque a alfa-1-antitripsina mutante feita lá nos pulmões é prejudicial”.
As nanopartículas lipídicas orientadas a órgãos podem oferecer uma maneira de tratar a condição genética nos pulmões e no fígado, disse Raft. Mas são necessárias mais pesquisas para entender quanto tempo essas correções serão contínuas em ratos de Siegwart continuaram os efeitos de edição de genes por 32 semanas e quão eficaz esse método pode ser em outros animais. Por exemplo, em furões com deficiência de antitripsina alfa-1, os pesquisadores podem executar alguns dos mesmos testes feitos em humanos.
Siegwart disse que ele e seus colegas esperam explorar outros modelos animais no futuro. Enquanto isso, ele está entusiasmado com o potencial de usar nanopartículas lipídicas seletivas orientadas a órgãos para gerenciar outras doenças genéticas, incluindo fibrose cística e discinesia cilíaca primária, um distúrbio raro que afeta as pequenas estruturas semelhantes a cabelos que alimentam as vias aéreas.
Pessoas nascidas com discinesia ciliar primária são propensas a infecções respiratórias crônicas e podem ter órgãos em posições incomuns no peito e no abdômen.
A Recode Therapeutics, com sede na Califórnia, fundada pela Siegwart, já está estudando essas nanopartículas lipídicas como veículos de entrega para terapias genéticas destinadas a ambas as condições. Em março, a empresa recebeu a designação de liderança dos pais da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para uma terapia genética com fibrose cística, um status reservado para tratamentos promissores destinados a doenças raras.
Mais informações:
Entregue editores básicos ao fígado e pulmões na deficiência de antitripsina ALFA-1, Biotecnologia da Natureza (2025). Doi: 10.1038/s41587-025-02705-W
Minjeong Kim et al., Dual Centro LNP para edição de base de vários órgãos, Nature Biotechnology (2025). Doi: 10.1038/s41587-025-02675-Z
2025 Dallas Morning News. Distribuído pela Tribune Content Agency, LLC.
Citar: Resgate de bolhas de gordura: os pesquisadores tratam doenças genéticas raras com molécula de projeto (2025, 20 de julho) baixadas em 20 de julho de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-07-fat-scients-toretic-disese.html
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